Prostatakrebs – Neue Prognose- & Therapieansätze

Ein vom TRAIL-Protein initiierter Schutzmechanismus des Körpers ist in Prostatakrebszellen massiv verändert – gleichzeitig scheint das Protein die Überlebens-Aussichten für Patienten zu verbessern.

Das sind die herausragenden Ergebnisse einer Kooperation der Arbeitsgruppe Urologische Tumoren an der Medizinischen Universität Wien und der Harvard Medical School, USA, die jetzt publiziert wurden.

Das TRAIL-Protein bietet somit sowohl die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf genauer zu prognostizieren, als auch einen neuen Ansatzpunkt für innovative Therapien bei fortgeschrittenem Prostatakrebs zu finden.

Auch Krebszellen haben es nicht immer leicht. Denn der Körper bekämpft sie mit vielfältigen Mechanismen. Das Protein TRAIL (TNF-related Apoptosis Inducing Ligand) stimuliert einen besonders komplexen Mechanismus, der mit dem als Apoptosis bezeichneten Selbstmord einer Tumorzelle endet. Neben TRAIL beteiligen sich zahlreiche andere Proteine an diesem Schutzmechanismus des Körpers.

Jetzt wurde die Rolle dieser Proteine beim Prostatakrebs in einem Kooperationsprojekt der Arbeitsgruppe Urologische Tumoren an der Medizinischen Universität Wien, der Harvard Medical School, Boston, sowie der Mount Sinai School of Medicine, New York, genau analysiert – und dabei überraschendes gefunden.

Überleben dank TRAIL
In diesem umfassenden Projekt wurden Proteinmuster – also die Häufigkeit bestimmter Proteine – in 200 Prostata-Gewebeproben untersucht. Dabei verglich die Gruppe Muster von Prostatakarzinomen mit jenen von gesundem Prostatagewebe. Die Eindeutigkeit der gefundenen Unterschiede überraschte sogar den Leiter der Arbeitsgruppe Urologische Tumoren, Prof. Michael Krainer: „In 99,5 Prozent aller untersuchten Krebsgewebe deuteten die Proteinmuster eine reduzierte Aktivität des TRAIL-Reaktionswegs an.“ Der Schutz, den TRAIL gegen Tumore bietet, war in diesen Geweben also geschwächt. Bereits das zeigt

die wichtige Rolle, die TRAIL für die Entwicklung von Prostatakrebs hat. Doch neben dieser Erkenntnis ragte für das Team auch noch ein anderes Ergebnis heraus: Mit steigender TRAIL-Konzentration in der direkten Tumorumgebung steigt das rückfallfreie Überleben von Patienten an.

Ein Effekt, der sich unabhängig von anderen prognostischen Markern zeigte. Dazu Prof. Krainer: „Damit kann anhand von Messungen der TRAIL-Konzentration eventuell eine Aussage über den weiteren Krankheitsverlauf getroffen werden. Zusätzlich bestätigt dieses Ergebnis noch mal eindrucksvoll den Schutz, den das TRAIL-Protein bieten kann.“

Tatsächlich ist es gerade dieser Schutz, den neue Therapieansätze auf Basis des TRAIL-Proteins nutzen wollen. So werden derzeit Therapeutika getestet, die den TRAIL-abhängigen Schutzmechanismus des Körpers aktivieren sollen. Dass für deren effizienten Einsatz ein tiefgehendes Verständnis des Reaktionsweges wichtig ist, hat Prof. Krainer in einer viel beachteten Arbeit im Jahr 2005 bereits für Eierstockkrebs zeigen können. Er entdeckte zwei Strategien, wie Krebszellen der vernichtenden Wirkung von TRAIL zu entgehen versuchen.

Damit auch im Prostatakrebs der komplexe TRAIL-Reaktionsweg besser verstanden wird, analysierte das internationale Team die Häufigkeit von sechs TRAIL-relevanten Proteinen in Tumoren und gesundem Gewebe. Neben TRAIL selber wurden die beiden Rezeptorproteine DR4 und DR5 untersucht, die das TRAIL binden und den Zelltod einleiten.

Zusätzlich wurde die Häufigkeit der beiden weiteren Rezeptoren DcR1 und DcR2 untersucht, die zwar TRAIL binden, aber nicht den Zelltod initiieren. Diese als „Decoy-Rezeptoren“ bezeichneten Proteine fangen TRAIL also quasi ab und schützen die Tumorzelle vor dessen Wirkung. Ein Effekt, der auch durch das Protein FLIPL erreicht wird, das ebenfalls untersucht wurde.

Prognose & Therapie
Tatsächlich zeigte diese detaillierte Untersuchung ein differenziertes Bild des TRAIL-Reaktionsweges. Denn in jenen 99,5 Prozent der Krebsgewebe, die eine reduzierte Aktivität des Reaktionsweges hatten, war die Ursache dafür durchaus nicht einheitlich. So waren z. T. weniger DR4 und DR5 nachzuweisen, in anderen Fällen war mehr FLIPL vorhanden.

Und in einigen Zellen waren gar beide Effekte zu erkennen. Weitere Ergebnisse zeigten eine Korrelation zwischen dem Verlust der Rezeptoren DR4 und DR5 und dem sogenannten Gleason-Score – einer histologischen Einordnung des Veränderungsgrades von Prostatagewebe. Und ein weiteres Ergebnis zeigte: auch Gewebeproben von Männern über 60 Jahren hatten deutlich weniger Rezeptoren DR4 und DR5.

Mit der Kooperation österreichischer und amerikanischer Wissenschafter wird die Bedeutung deutlich, die der TRAIL-Reaktionsweg auch bei Prostatakrebs hat – und dass er eine Basis für die Vorhersage des Krankheitsverlaufes sowie für neue Therapien bieten kann.

Originalpublikation: Recurrence Free Survival in Prostate Cancer is Related to Increased Stromal TRAIL Expression. M. Anees, P. Horak, A. El-Gazzar, M. Susani, G. Heinze, P. Perco, M. Loda, R. Lis, M. Krainer, and W. K. Oh. CANCER, September 2010

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